腦出血的疾病負擔與治療需求：出血性中風（腦內出血，ICH）是一種破壞性極強的腦血管疾病，構成全球重大公共衛生挑戰。在所有卒中類型中，ICH死亡率與致殘率最高，全球每年影響約200萬患者。當前，除康復治療外，缺乏特異性有效療法，凸顯了對創新治療策略的迫切需求。

近年來，間充質干細胞（MSCs）療法因其獨特的再生修復、神經保護和免疫調節特性，在再生醫學領域展現出巨大潛力，成為ICH治療研究的熱點。

腦出血治療新希望：間充質干細胞治療臨床安全有效？最新證據來了

近日，國際權威期刊雜志《Regenerative Therapy》發表了一項有關“間充質干細胞治療出血性中風：臨床回顧的研究綜述”[1]。

在這篇綜述中，我們將重點關注使用間充質干細胞的細胞療法治療腦出血患者的臨床試驗和臨床研究。

目前發現的臨床試驗并不多。不過，現有的研究表明，這是一種安全的療法，許多接受治療的患者在神經和功能方面都取得了積極的療效。因此，對于這類病癥的患者來說，這是一種非常有前景且令人鼓舞的療法。

腦出血的簡介

流行病學與定義：ICH約占所有卒中的15%，卻是導致40%卒中相關死亡的主要原因。約50%的幸存者在發病一年后仍依賴他人照料，造成沉重的個人與社會經濟負擔。ICH定義為非外傷性腦實質內血管破裂導致的出血，血液可局限于腦內或擴展至腦室/蛛網膜下腔。

腦出血（ICH）的定義與分類：ICH指非外傷性腦實質內血管破裂導致的出血，血液可局限于腦內或流入腦室/蛛網膜下腔等。

根據病因可分為：原發性ICH（最常見，占60%，由高血壓或腦淀粉樣血管病引起血管破裂）和繼發性ICH（由腫瘤、血管畸形、藥物等原因引起）。

根據出血部位可分為：腦實質出血（ICH本身）、蛛網膜下腔出血（HSA）或腦室內出血（IVH）。腦實質出血根據血腫位置又細分為皮層下（基底節/丘腦）、腦葉、小腦、腦干（橋腦）或腦室內血腫。

腦出血（ICH）的風險因素與管理：識別和管理風險因素是預防ICH（一級和二級）的關鍵。風險因素分為可改變的（如高血壓——存在于60%病例中、酗酒、吸煙、吸毒、特定血脂異常、抗凝/抗血小板藥物使用）和不可改變的（如年齡≥55歲、男性、非裔美國人或亞裔種族）（表1）。

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可改變的風險因素
高血壓
吸煙
過量飲酒
抗凝
抗血小板藥物的使用
藥物
降低低密度脂蛋白膽固醇，降低甘油三酯
不可改變的風險因素
晚年
男性
亞裔
腦淀粉樣血管病
腦微出血
慢性腎臟病
其他因素
惡劣的工作條件
睡眠時間長

腦淀粉樣血管病是ICH的第二大常見原因。其他重要因素包括腦微出血、血管異常、腫瘤和慢性肝病。控制可改變風險因素，特別是高血壓，是預防的核心策略。

ICH的病理生理學（動態雙階段過程）：ICH病理生理學是動態的，主要分為兩個階段（圖1腦損傷的主要癥狀是血管破裂、血液外滲至腦實質，形成血腫，導致顱內壓升高、組織受壓、缺血，甚至腦疝。

原發性損傷：血管破裂形成血腫，導致機械壓迫、顱內壓升高、局部缺血甚至腦疝。血腫可能在最初幾小時內擴大（>30ml提示預后不良），伴隨水腫及炎癥細胞浸潤。

繼發性損傷：血腫及其分解產物引發復雜反應，包括：凝血酶釋放破壞血腦屏障、血管源性水腫加劇、小膠質/巨噬細胞活化釋放促炎因子（IL-1β, TNF-α等）及毒性物質、中性粒細胞產生活性氧（ROS）、補體激活導致鐵毒性。這些級聯反應最終導致不可逆腦組織損失和萎縮。?

ICH的臨床表現與影響：癥狀嚴重程度和類型取決于血腫大小和部位。急性期常見突發劇烈頭痛、惡心嘔吐、局灶性神經功能缺損（如偏癱、感覺異常），并可能快速惡化。意識障礙或昏迷多見于大血腫或腦干受累。

特定部位表現各異：小腦出血（共濟失調、嘔吐、眼球震顫）、腦葉出血（癲癇、失語、視野缺損）、基底節/丘腦出血（顯著運動/感覺障礙）、IVH（注意力障礙）。ICH是長期嚴重殘疾的主要病因，其社會經濟負擔巨大（在發達國家占醫療總費用的3-4%）。

當前治療腦出血的局限與干細胞療法的興起

ICH是需緊急神經影像診斷的醫療急癥。標準治療包括血壓管理、糾正凝血障礙、顱內壓監測及對大血腫行神經外科干預（血腫清除/腦室外引流）。然而，現有手段療效有限且常存爭議，康復治療成為應對殘疾的主要策略。傳統治療的不足推動了干細胞療法的探索。

MSCs因其自我更新、多向分化潛能及旁分泌效應（免疫調節、神經營養、促血管生成），成為ICH治療研究中最廣泛應用的細胞類型。臨床前研究在多種動物模型中證實了MSCs的安全性和改善腦損傷的潛力。因此，本綜述旨在批判性分析現有關于MSCs治療ICH的臨床證據。

本綜述方法

文獻檢索與納入標準：通過系統檢索PubMed、ClinicalTrials.gov等數據庫，采用核心關鍵詞組合（“間充質干細胞”、“出血性中風”、“細胞療法”、“臨床試驗”）篩選截至2024年12月的相關文獻，無出版日期限制。

納入標準涵蓋所有評估MSCs治療ICH或IVH患者療效的人體臨床試驗（不限年齡、性別、樣本量、試驗階段），接受多種給藥途徑（腦內、靜脈、腦室、動脈內）及治療窗口（急性期至慢性期），并要求包含療效隨訪數據（數天至數年）。

唯一排除標準為涉及蛛網膜下腔出血（SAH）的研究，因其出血部位及病理機制（神經炎癥、血腦屏障破壞）與MSCs核心作用機制關聯較弱。

篩選流程：初步檢索獲得15項記錄。經標題/摘要篩選及全文評估，排除1項SAH病例報告，最終納入14項研究進行定性綜合分析：包括6項已完成臨床試驗、2項觀察性臨床研究（均總結于表2）以及6項進行中試驗（總結于表3）。篩選過程嚴格遵循PRISMA流程圖規范（圖2）。

干細胞治療出血性中風的臨床試驗證據分析

臨床前基礎與試驗進展：基于間充質干細胞（MSC）療法在腦出血（ICH）的臨床前研究中已展現出顯著潛力，多種動物模型實驗證實其能通過減輕神經炎癥、促進血管生成和神經修復來改善腦損傷，且安全性良好。

針對ICH的MSC臨床試驗逐步開展。受限于ICH發病率較低（占卒中10-25%），其試驗數量少于缺血性卒中。但自2011年以來，全球尤其中國的研究加速推進，試驗數量呈增長趨勢，初步結果支持其有效性和神經功能恢復潛力。

目前，ICH的MSC臨床試驗仍處于發展階段，多數試驗處于進行中或招募階段。根據系統綜述數據，已完成并發表的臨床試驗共6項，另有2項研究通過其他文章發布，總計覆蓋170例接受治療的患者。試驗規模差異大（2-100例），患者年齡跨度廣（成人20-80歲；新生兒24-34周），體現了在廣泛人群中的探索價值。

細胞類型與來源概述：臨床試驗中用于治療腦出血（ICH）的間充質干細胞（MSC）來源多樣。骨髓來源MSCs（BMSCs） 因易獲取和再生潛力成為主流（自體/異種移植均有應用）；臍帶MSCs（UCMSCs） 憑借低免疫原性和高增殖能力被廣泛采用。此外，研究探索了聯合療法以增強神經修復，例如骨髓單核細胞（BMNC）聯合UCMSCs，或嗅鞘細胞（OEC）、神經祖細胞（NPC）、雪旺細胞（SC）與UCMSCs的組合。

創新性技術如Fauzi團隊開發的Ommaya儲液器，實現了BMSCs的腦室內重復給藥，減少侵入性操作。總體而言，細胞類型和來源的選擇基于可用性、安全性及治療可行性，不同細胞的治療反應因其作用機制（如免疫調節、神經再生）而異。

干細胞治療出血性中風的細胞劑量、給藥途徑和治療窗口該怎么選擇？

已發表的臨床試驗探索了有關細胞劑量、給藥途徑和MSC治療應用最佳時機的不同策略，旨在最大限度地提高其對ICH患者的有效性和安全性。

細胞劑量有統一標準嗎？

不同臨床試驗中MSC注射劑量差異顯著，范圍跨越兩個數量級：從1.4×10?（Li等研究）至1.8×10?（Chan等研究）。這種巨大異質性凸顯當前缺乏統一劑量標準，亟需通過大樣本研究明確最佳治療窗口，以平衡療效最大化與潛在安全風險（如免疫過度激活或細胞聚集）。

給藥途徑的利弊分析

給藥途徑也因所采用的治療策略而異，各途徑利弊分明：腦內/室內注射（靶向性強，局部濃度高，可重復[Ommaya]，但具侵入性）；靜脈輸注（操作簡便，最常用，但細胞全身分布降低靶向效率）；動脈內輸注（如經大腦中動脈，提升病灶生物利用度，但需專業操作且存栓塞風險）；術后引流系統注射（局部濃度高，依賴外科干預）。

干細胞治療出血性中風的窗口期會影響最終效果嗎？

關于治療窗口，各研究對MSC的給藥時機存在差異。

證據提示：急性/亞急性期給藥可能通過調節早期炎癥和預防繼發性損傷獲益更大（如Chang研究），但慢性期應用（如Tsang研究）也顯示神經保護與再生潛力。時機標準化是關鍵挑戰。

總之，劑量、給藥途徑和治療窗口的多變性強調了在未來的臨床試驗中標準化這些參數的必要性，以確定MSC在ICH治療中應用的最佳方案。

患者療效與安全性觀察

總體療效與評估：納入研究顯示療效存在差異，部分試驗報告神經/運動功能顯著改善（言語、肌力、認知提升），少數未觀察到明確臨床獲益。

療效評估采用多維度量表：神經功能（NIHSS, GCS）、日常生活能力（BI/MBI, FIM）、運動功能（Fugl-Meyer）。

陽性結果：多數治療組顯示改善：結果表明多數治療組患者呈現積極改善：

陳等人的研究報告顯示，治療后患者的言語能力、肌肉力量和張力、呼吸功能均得到改善，疼痛也顯著減輕（根據巴氏指數 (BI) 和美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS) 評分），隨訪時間長達兩年。

李教授的研究小組發現，與對照組相比，治療后六個月患者的NIHSS和BI評分有所改善，接受治療的患者中有很大比例的患者在吞咽和語言能力、肌肉力量和張力、認知功能或對刺激的反應方面實現了神經系統完全恢復。

在Chang領導的團隊開展的研究中，經過五年的監測期，治療組的BI、NIHSS和改良巴氏指數 (MBI) 評分與對照組相比，功能改善顯著。同樣，Tsang及其同事在五年的隨訪后觀察到，治療患者在BI和功能獨立性測量 (FIM) 評分方面，運動和認知能力有所改善，格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 評分也有所改善。

陰性/中性結果：然而，并非所有試驗都取得了預期結果。例如，Bashin的研究小組根據Fugl-Meyer評分，并未觀察到治療組患者與對照組相比運動功能有顯著改善。

同樣，Ahn等人在接受UCMSCs治療的早產兒中，雖然未發現顯著的神經系統改善，但進行了一項關于腦室內出血后損傷和炎癥的生物標志物研究。

結果表明：療效差異可能與患者基線特征、損傷嚴重度、評估工具相關。

安全性

高度一致的安全性是核心共識。所有納入研究均未報告嚴重免疫反應、治療后感染、全身毒性、再出血或代謝副作用等嚴重不良事件。僅Li等試驗中有5例患者報告輕度發熱，對癥處理緩解。

正在進行的研究

6項進行中試驗（表3）探索不同年齡（18-70歲）、更寬治療窗口（數天至5年）、新細胞來源（骨髓、臍血、誘導神經MSCs）。結果尚未公布，最長隨訪期1年。

結論與未來展望

MSCs療法在治療ICH中展現出良好的安全性，納入的臨床試驗未報告嚴重不良事件。然而，觀察到的功能改善存在異質性，其效果似乎受細胞類型、給藥途徑（腦內/靜脈在陽性研究中更常見）、治療時機（急性/亞急性期更常報告改善）等因素影響。

早期（急性/亞急性期）通過靜脈或腦內途徑給予MSCs，其改善神經功能的潛力可能與其早期調節神經炎癥、減輕血腦屏障破壞和繼發性損傷、以及促進血管生成、神經再生和抗凋亡等已知生物學機制更為契合，這也得到臨床前證據的支持。

綜上所述，MSCs療法代表了一種有前景的ICH治療策略。其一致的安全性以及潛在的神經保護和再生效應，值得繼續進行深入的臨床研究。

未來需開展精心設計、大樣本、方法學嚴謹的臨床試驗，以應對當前研究中劑量、途徑、時機標準化不足等挑戰，將臨床前觀察到的生物學益處轉化為明確且有臨床意義的患者功能改善。若成功，基于MSC的干預有望為ICH患者提供促進康復、減輕殘疾的新選擇。

此外，探索聯合策略（如結合強化康復、生物材料支架、或MSCs預處理/基因修飾技術）可能進一步增強其治療潛能，實現短期和長期的神經功能獲益最大化。

主要參考資料：

[1]Calle S, Zurita M. Mesenchymal stem cell for hemorrhagic stroke: A clinical review. Regenerative Therapy. 2025 Dec;30:173-181. DOI: 10.1016/j.reth.2025.05.011. PMID: 40575346; PMCID: PMC12197982.

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