人腦的自我修復能力非常有限，這給缺血性中風等損傷后的恢復帶來了巨大的挑戰。基于干細胞的療法已成為增強中風后恢復的有希望的策略。基于大量臨床前證據，目前正在進行臨床試驗，以證明干細胞療法對中風患者的有效性。然而，干細胞移植促進神經修復的機制仍未完全了解。關鍵問題包括：這些效應主要由以下機制驅動：(1) 刺激內源性修復過程的營養因子分泌，(2) 直接神經細胞替換，還是 (3) 兩種機制的結合。

從癱瘓到復健！神經干細胞移植技術5大機制如何促進中風后的大腦修復？

鑒于此，近日，瑞士蘇黎世大學神經科學中心在“Stem Cell Reports”發表了一篇“How neural stem cell therapy promotes brain repair after stroke”（神經干細胞療法如何促進中風后的大腦修復）的文獻^[1]。

該綜述探討了神經干細胞移植治療中風的最新進展，重點介紹了腦修復機制的研究見解。揭示干細胞介導的腦再生的根本機制，有可能改進治療策略并推進一系列神經系統疾病的治療。

從高效再生到有限修復：機體器官修復能力的異質性及其對中樞神經系統疾病治療的啟示

受損器官的修復和再生是任何生物賴以生存的基本原則。 一般來說，這是通過兩個相互依存的過程來實現的：

（1）死亡的組織必須由新生成的細胞取代，然后（2）新細胞必須分化并以復雜的模式組織起來，以恢復受損器官的原有結構和功能。在人體中，不同器官的修復特性可能有很大差異。一些組織，如皮膚和肝臟，具有很強的內源性細胞替代和模式修復能力。相比之下，包括中樞神經系統（CNS）在內的其他組織只顯示出較低的再生潛力。這對患有腦部疾病和腦損傷的病人來說尤其棘手。

缺血性卒中的流行病學與急性病理進程：嚴重腦損傷最常見的原因是缺血性卒中，全球每年影響超過1370萬人，且25歲以上人群中每四人就有一人會在其一生中經歷一次卒中。

其發病核心機制為腦供血動脈被血栓或斑塊阻塞，導致局部缺血缺氧。若未能及時通過溶栓或取栓恢復血流，每小時將損失相當于3.6年自然衰老的神經元，且梗死核心區細胞在數小時內不可逆死亡。這一病理級聯反應凸顯急性期再灌注治療的緊迫性。

炎癥介導的繼發損傷與內源性修復的動態平衡：梗死周邊“半暗帶”作為功能可逆區域，在卒中后迅速啟動小膠質細胞激活及外周免疫細胞浸潤，釋放促炎因子并破壞細胞外基質，加劇繼發性損傷。星形膠質細胞于數天后活化，形成膠質瘢痕的同時分泌神經修復信號，揭示炎癥反應的雙刃劍特性。盡管慢性期（數周至3年）伴隨血管新生、軸突重塑等內源性修復，但功能恢復高峰集中于卒中后3個月內，強調早期干預與時間窗管理的臨床重要性。

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現臨床治療現狀與挑戰：目前，急性缺血性卒中患者的唯一治療選擇是通過再灌注治療恢復血流（圖1）。唯一獲批的治療藥物是重組人組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶。盡管大量隨機對照試驗和25年以上的臨床應用表明，靜脈注射阿替普酶可降低急性缺血性卒中患者的致殘率，但由于再灌注治療僅在神經組織尚未完全喪失的急性期有效，其相對短暫的治療時間窗限制了該藥物的廣泛應用。

左圖：目前，中風治療僅限于再灌注療法，即通過機械或酶促（rtPA）技術去除血凝塊。然而，這種方法僅在癥狀出現后的一段較短時間內有效。右圖：細胞療法或將為未來提供一種有希望的選擇，它有可能延長治療時間窗，并改善超出再灌注治療時間范圍的患者預后。

干細胞療法正在成為一種有前途的新型中風治療模式，這也得到了中風治療學術產業圓桌會議的認可。值得注意的是，中風的細胞療法已經達到轉化階段，共有30項（正在進行或已完成）臨床試驗和人體治療結果。細胞療法治療中風的安全性已得到證實，進一步證實了這種方法的潛力。然而，這些療法的療效仍需在人體上得到證實，并且需要開展更多工作來優化干細胞在臨床實踐中的應用。

本綜述匯集了各種臨床前研究的證據，重點關注干細胞，特別是神經干細胞和祖細胞（NSC和NPC），如何促進中風后的大腦修復，并研究驅動基于干細胞的大腦再生的機制。

目前間充質干細胞治療腦卒中的臨床現狀

既往隨機臨床試驗主要集中于自體間充質干細胞（MSCs）的應用，因其具有強大的自我更新能力且易于從多種組織獲取（MSCs天然存在于所有間充質組織中，包括骨髓、脂肪組織、臍帶和牙髓等）。

多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗探索了不同來源的MSCs（表1），結果一致表明其安全性良好且耐受性優異。

代表性研究包括：

2017年期間，柳葉刀神經病學期刊上發表了一篇“多能成體祖細胞治療急性缺血性卒中（MASTERS）的安全性和有效性：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2期試驗”的文章。

最后結果表明：對于急性缺血性卒中患者，多能成體祖細胞治療安全且耐受性良好。盡管多能成體祖細胞治療在90天時未觀察到神經系統結果的顯著改善，但仍計劃開展進一步的臨床試驗，以評估該療法在卒中后更早時間窗（<36小時）的療效。

2022年期間，一項評估同種異體脂肪組織來源的間充質干細胞治療急性缺血性卒中 (AMASCIS) 的最終結果：一項II期、隨機、雙盲、安慰劑對照、單中心、試點臨床試驗發表在“Cell Transplantation”期刊雜志上。

結果表明：綜上所述，AMASCIS IIa期先導臨床試驗結果提示，在缺血性卒中發作后的前2周內靜脈注射AD-MSCs，在24個月的隨訪中是安全的。盡管各治療組間的療效終點均未達到統計學顯著水平，但與安慰劑組相比，AD-MSC治療組的NIHSS評分呈現改善趨勢。

2024年期間，評估自體間充質基質細胞腦內移植安全性與耐受性的Ⅰ/Ⅱ期開放標簽研究RAINBOW。盡管這些研究顯示出良好的安全性，但療效信號仍不一致。

迄今為止，僅在2024年期間開展過一項Ⅱ/Ⅲ期試驗——TREASURE研究，該研究評估了靜脈注射骨髓源性多潛能成體祖細胞對缺血性卒中患者的療效。

雖然TREASURE證實了該療法的安全性及耐受性，但未觀察到臨床結局的顯著改善，使得MSCs及其他成體干細胞/祖細胞在缺血性卒中中的治療潛力尚未得到驗證。

近年來，神經干細胞（NSC）作為一種多模式中風治療方案，引起了越來越多的關注。除了產生神經保護和再生生長因子外，NSC還具有獨特的分化能力，能夠分化成多種神經細胞類型，有可能替代在缺血事件中丟失或受損的細胞。這種雙重能力使NSC成為應對中風康復多方面挑戰的有希望的候選者。

什么是神經干細胞/祖細胞

神經干細胞/祖細胞（NSCs/NPCs）的特性與功能：神經干細胞（NSCs）憑借其定向分化為神經元、星形膠質細胞及少突膠質細胞的能力，成為神經修復領域的重要候選。其核心特性包括持續的自我更新能力，以及通過放射狀膠質祖細胞介導的中樞神經系統發育期細胞生成（如神經元與膠質細胞）。

神經祖細胞（NPCs）作為NSCs的衍生群體，雖保留多系分化潛能，但譜系限制性更高且自我更新能力顯著降低，需通過形態特征、基因表達譜及時空分布進行鑒定。兩者均嚴格限定于神經譜系分化，避免非神經細胞生成，為精準修復提供基礎。

來源挑戰與臨床轉化策略：NSCs在成體中樞神經系統中僅存于特定神經源性微環境（如海馬齒狀回顆粒下層、側腦室腦室下區），但因倫理和樣本可及性限制（依賴胚胎或尸檢組織），原代NSCs應用受限。

當前研究聚焦于通過胚胎干細胞（ESCs）或誘導多能干細胞（iPSCs）定向分化為外源性NSCs/NPCs，其分化方案因培養條件與目標應用而異。為確保臨床安全性，需構建均質、穩定且低致瘤性的細胞群，同時優化擴增與分化流程，以滿足再生醫學對細胞治療產品的嚴格標準。

神經干細胞移植治療缺血性中風的臨床試驗進展

在缺血性中風中探索神經干細胞（NSCs）的最早大規模臨床試驗之一。

2020年，神經神經外科精神病學雜志刊發了一篇“人類神經干細胞腦內植入與中風后運動恢復：多中心前瞻性單臂研究（PISCES-2）”。這項研究提供了關于立體定向腦內注射人類神經干細胞（hNSCs）的可行性和耐受性的初步數據。

該試驗已完成1期（NCT01151124）和2期（NCT03629275），證明hNSCs可安全地遞送至腦內。值得注意的是，部分殘留上肢運動功能的患者顯示出功能改善，盡管這些改善的程度因個體而異。

• 解放軍總醫院：神經干細胞移植治療缺血性中風患者，臨床結果表明效果良好！

在迄今為止探索的細胞類型中，神經干細胞（NSCs）和神經前體細胞（NPCs）在中風治療中最具潛力。在臨床前中風模型中，關于NSC/NPC介導的組織修復機制（包括神經保護、神經發生和炎癥調節）的研究已取得顯著進展。然而，許多問題仍未解決，尤其是在遞送方法的優化、細胞存活以及功能整合方面。

人類神經干細胞及前體細胞的腦修復機制 ?

當前學界持續爭論的核心問題是：人類神經前體細胞（NPCs）/神經干細胞（NSCs）主要通過旁分泌信號（”旁觀者效應”）、直接細胞替代作用，還是兩者協同發揮其治療效益（圖2）。

臨床前研究已證實，NSCs/NPCs分泌的保護性因子有助于卒中后腦再生。然而，前沿研究手段揭示了移植細胞在卒中動物模型中如何主動參與神經回路重建的新機制。總體而言，旁分泌信號與直接細胞替代的相對貢獻可能隨卒中后時間推移而動態變化。  

在急性期至亞急性期（數日至數周），移植細胞主要發揮旁分泌效應，通過調節炎癥反應、保護易損組織、修復血管系統及促進內源性修復過程實現治療作用。隨著組織微環境趨于穩定及炎癥消退，其作用機制可能逐漸轉向直接細胞替代。

（1）干細胞可釋放營養因子（例如 BMP6 或 BDNF）以防止神經元細胞死亡，

（2）干細胞可通過釋放抗炎細胞因子（例如 TSG-6）和抑制促炎細胞因子（例如 IL-1β 或 TNF-α）來抑制炎癥反應，

（3）干細胞可通過釋放促血管生成因子和上調 Ang-1/-2 等來促進血管生成，

（4）干細胞可分化為神經元以替代受損細胞并支持神經回路重建

在后續章節中，我們將詳細探討這些機制如何在卒中恢復的各個階段逐步展開。

01、旁分泌作用

支持“旁觀者”假說的臨床前觀察結果是，在移植細胞完全分化為特定神經細胞之前就可以檢測到功能改善，這表明早期治療益處可能來自移植的NSC/NPC分泌的因子，而不是它們整合到受損組織中。

事實上，在各種缺血性中風動物模型中的研究已經反復證實旁觀者效應是干細胞治療的基本機制。這些旁分泌機制涉及釋放生物活性分子，如生長因子、細胞因子和細胞外囊泡，它們調節炎癥、促進神經保護、增強血管生成并刺激受損大腦中的內源性修復過程。

02、促進血管生成與恢復血管完整性

血管生成在缺血性卒中后的神經再生與功能恢復中起關鍵作用。腦微血管系統的血管新生可促進損傷腦區的血流與營養供應，而血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子2（FGF2）等調控因子主導缺血后的血管生成及成熟過程。動物實驗表明，局部移植神經或非神經來源的細胞可恢復血管完整性并改善血腦屏障功能。

神經干細胞/前體細胞（NSC/NPC）移植能顯著增強星形膠質細胞終足及血管壁的VEGF免疫反應性，并促進缺血組織周圍增殖性血管的生長。其他促血管生成因子（如血管生成素Ang-1和Ang-2）亦可由干細胞釋放，介導血管新生。此外，NSC分泌的小細胞外囊泡能促進小鼠大腦中動脈閉塞后的腦血管生成及神經功能恢復，但其機制尚待闡明。

血管生成與神經功能恢復的關聯：盡管血管生成增強與卒中后神經功能改善密切相關，但需同步恢復神經血管單元及血腦屏障的完整性方能實現療效。

臨床前研究表明，NPC移植可通過穩定血腦屏障發揮急性期神經保護作用：移植的NPC能降低卒中動物模型中升高的基質金屬蛋白酶（MMP）-9水平，并防止緊密連接蛋白ZO-1降解。針對NPC源性細胞外囊泡的研究進一步揭示，其可通過抑制核因子κB（NF-κB）通路減少ABCB1及MMP-9活化，從而避免基底膜破壞。

這些機制共同支持血管系統的修復，為神經再生提供結構及功能基礎。

03、炎癥反應的調控機制

腦缺血后，促炎信號迅速激活常駐免疫細胞，加速中性粒細胞、單核/巨噬細胞及T細胞亞型等炎癥細胞向損傷區浸潤，加劇腦損傷。研究表明，干細胞可通過間接方式調節缺血后的炎癥反應及免疫應答。在MCAO模型中，NPC移植動物缺血區ED1+活化巨噬細胞的浸潤可持續至術后8周，但伴隨握力與偏癱前肢功能的顯著改善。進一步研究發現，與未治療組相比，NPC腦內移植可減少缺血區活化小膠質細胞數量，并下調促炎細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）及免疫細胞趨化因子（MCP-1、MIP-1α）表達。

干細胞外泌體的抗炎作用：神經干細胞（NSC）源性細胞外囊泡（EVs）可調控小膠質細胞活化及表型極化。靜脈注射后，EVs選擇性富集于缺血腦區，抑制小膠質細胞促炎反應，降低TNF-α、IL-1β等炎性因子生成。聯合NSC與EVs治療可進一步增加抗炎因子IL-10表達，協同減輕小鼠卒中后神經炎癥。這些發現提示，EVs可能通過遞送生物活性分子實現跨細胞調控。

系統注射干細胞的免疫調節假說：近期提出的“生物反應器假說”認為，靜脈輸注的干細胞通過外周免疫調控而非直接入腦發揮作用。動物模型顯示，NPCs可滯留于淋巴結或脾臟，抑制促炎T細胞活化并促進調節性T細胞擴增，從而限制免疫細胞穿越血腦屏障。此類外周免疫重編程可能阻斷小膠質細胞過度活化及繼發性組織損傷。

星形膠質細胞的雙重角色與NPCs的調控：星形膠質細胞活化是神經炎癥的重要特征；急性期膠質增生利于修復，但慢性期形成的瘢痕組織阻礙神經再生。

研究發現，移植至CNS損傷區的NPCs可分化出類似宿主反應性星形膠質細胞的表型，通過轉錄調控抑制局部炎癥。缺血核心區的炎性/纖維化信號與周圍神經微環境共同調節移植NPCs的分化方向，使其在抑制纖維化的同時保護健康神經元。這種動態調控機制為優化細胞治療策略提供了新思路。

04、神經保護機制的多維作用

干細胞通過上調促生存因子（如BDNF、NGF）激活內源性神經發生與突觸重塑，在卒中模型中展現顯著神經保護效應。光化學遺傳技術激活小鼠神經前體細胞（NPCs）可誘導促再生基因表達增強，而NPC移植治療能改善年輕及老齡動物的皮層卒中后運動功能。BDNF作為活動依賴性神經營養因子，通過促進軸突發芽和延伸加速神經環路重建，其動態釋放機制與功能恢復密切相關。

關鍵營養因子的協同作用：誘導多能干細胞來源的NPCs（iPSC-NPCs）與缺血微環境交互作用時，分泌IGFBP2、BMP7等關鍵因子，協同調控神經保護與再生。IGFBP2在卒中后海馬區特異性上調，可能參與維持神經干細胞活性；BMP7則驅動運動功能恢復。最新研究發現，缺血小鼠梗死核心區IGFBP5水平升高，該蛋白可能通過調控修復性血管生成發揮作用。

內源性神經發生的激活：在大鼠大腦中動脈閉塞（MCAO）模型中，NPC移植組同側腦區BrdU（溴脫氧尿苷）-DCX（雙皮質素）雙陽性細胞數量顯著增加，且與移植細胞無直接關聯，提示NPCs可能通過激活腦室下區內源性神經干細胞增殖并遷移至梗死區。

這些發現證實干細胞可通過旁分泌信號激活宿主自身修復潛能。內源性神經發生在中風恢復中的作用已被廣泛討論；然而，這些新形成的神經元是否與功能恢復相關仍有待闡明。

05、細胞替代的機制

細胞替代通過移植神經干細胞（NSCs）或神經祖細胞（NPCs）分化為成熟神經元，重建受損的神經回路。例如，移植的NSCs在小鼠中風模型中分化為GABA能神經元，通過神經連接蛋白、神經調節蛋白等信號通路與宿主組織整合，形成功能性突觸連接，促進長期功能恢復。

然而，早期行為改善（如移植后1周）并非依賴神經元直接替代，而是源于旁分泌效應或宿主休眠回路的重激活，如神經營養因子釋放、突觸可塑性增強等。這表明，細胞替代的長期效果需依賴移植細胞的結構整合，而短期恢復更多涉及微環境調節機制。

結論和未來方向

中樞神經系統（CNS）的再生潛力有限，這對缺血性中風患者構成了重大挑戰。盡管潛力巨大，但中風細胞療法在臨床試驗中卻未能證實療效。然而，專注于神經干細胞（NSCs）類型（例如NPCs和NSCs），而非間充質干細胞或其他成體干細胞，或許更有前景。

我們進一步相信，了解基于干細胞的腦修復的精確機制，可以帶來更好的細胞治療產品和更高的轉化成功率，因為可以針對特定疾病確定一些重要參數，例如最佳細胞類型、理想的應用途徑或移植時機。因此，這些參數的差異必然會導致近期臨床試驗結果的不一致。

多年來，大量涉及將不同類型的細胞移植到各種缺血模型中的研究，揭示了腦修復的機制見解。雖然一些研究主要關注旁觀者效應，但近期使用鼻咽癌（NPC）和神經干細胞（NSC）移植的研究表明，宿主和移植組織之間會形成特定的突觸連接并進行信息交換。然而，這種功能整合是否真的有助于腦再生，仍需進一步證實。

我們認為，進一步研究尚未確定的基于細胞的腦再生機制，將有助于發現理想的治療干細胞類型，這在開展更大規模的臨床試驗之前是必要的。

文章來源：

[1]https://www.cell.com/action/showCitFormats?doi=10.1016%2Fj.stemcr.2025.102507&pii=S2213-6711%2825%2900111-0

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