系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，可影響多個器官系統，其表現和對治療的反應各不相同。與成人SLE相比，兒童期確診的SLE發病率和死亡率更高，通常需要大量免疫抑制，且有嚴重副作用的風險。

對于重癥或難治性疾病患者，仍存在大量未滿足的新療法需求，這些療法可以改善疾病控制并減少糖皮質激素和其他毒性藥物的暴露。SLE的發病機制涉及B細胞失調和自身抗體產生，這是該疾病的標志。目前批準的B細胞定向療法通常會導致B細胞耗竭不完全，并且可能不會針對導致SLE自身抗體的長壽漿細胞。

據推測，通過持續消除B細胞和漿母細胞，CAR-T療法可以阻止自身免疫并防止對當前B細胞耗竭治療有抵抗力的患者的器官受損。

CAR-T細胞成為治療難治性系統性紅斑狼瘡：新時代的希望？

近期，期刊雜志Pediatric Rheumatology（小兒風濕病學）發表了一篇“CAR-T細胞治療難治性兒童系統性紅斑狼瘡：新時代的希望”的文獻綜述。

綜述表明CAR-T細胞療法在治療年輕成人難治性SLE方面已證明是安全有效的，據報道，單次輸注后療效可持續2年。最近有新療法被批準用于治療狼瘡性腎炎，包括治療的誘導期；然而，這些藥物中的大多數都是作為附加療法。

在此，我們總結了目前利用CAR-T細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床前和臨床數據，并討論了這種治療方式治療狼瘡的未來。

什么是系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種嚴重的自身免疫性疾病，在普通人群中的發病率為0.1%，主要影響年輕女性。在這種終身性疾病中，包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內的核抗原的免疫耐受性被破壞，導致患者T淋巴細胞減少、抑制性T細胞功能降低、B細胞過度增生，從而產生大量針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體，隨后在一系列不同器官引發免疫復合物誘導的炎癥反應，主要影響關節和皮膚，還可能導致對器官的嚴重損害。

近年來，系統性紅斑狼瘡的治療取得了重大進展，然而，仍有一些患者對當前的療法沒有反應，從而處于器官衰竭甚至死亡的高風險中。此外，目前也沒有可靠的策略可以無藥物緩解甚至治愈該疾病，因此，患者通常需要終身治療。

系統性紅斑狼瘡的疾病發病機制和針對性治療

先天性和適應性免疫反應都與SLE的發病機制有關。先天免疫系統包括補體蛋白、巨噬細胞、中性粒細胞、抗原呈遞細胞以及各種抗菌分子和支持細胞。在SLE中，凋亡物質清除能力較差，從而允許細胞內物質呈遞，然后引發炎癥級聯。補體途徑和Fas配體途徑的異常和缺陷也與其發病機制有關。中性粒細胞凋亡缺陷會導致抗原產生增加并引發炎癥。適應性免疫系統包括T細胞、B細胞和自然殺傷細胞。

在SLE中，B細胞失調并產生自身抗體，這是SLE的標志。自身抗體被認為通過多種方式促成SLE的發病機制，包括沉積以及直接損傷組織、刺激干擾素的產生和信號傳導、結合中性粒細胞胞外陷阱并增加其免疫原性。

盡管針對SLE發病機制中涉及的免疫系統不同方面采取了多模式治療，但許多患者的病情仍然難以治愈，難治性定義為“3-4個月內無改善或5-12個月后無法達到部分緩解或2年治療后無法完全緩解”。大多數研究表明，當患者對除皮質類固醇外的1-3種免疫抑制藥物無反應時，SLE也被認為是難治性的。鑒于這些患者已經用盡了許多治療選擇，他們通常依賴糖皮質激素來控制病情。

廣泛實施諸如CYC之類的治療方法已經改善了難治性疾病患者的預后，但對于患有嚴重腎臟疾病的患者來說，療效較為有限。

CAR-T細胞在人類系統性紅斑狼瘡中的應用

鑒于這些有希望的臨床前數據和CD19 CAR-T細胞用于治療血液系統惡性腫瘤的大量臨床經驗，人們對利用CD19 CAR-T細胞治療自身免疫性疾病有著濃厚的興趣。

在患有SLE、抗合成酶綜合征和重癥肌無力的患者中已證實了早期臨床成功。

2021年，德國的一個研究小組發表了第一份關于CAR-T治療人類SLE的報告。MougiakakosD等人報道了一例20歲重度難治性SLE女性患者，其表現為活動性狼瘡性腎炎（IIIA類）、腎病綜合征、心包炎、胸膜炎、皮疹、關節炎，并有利布曼-薩克斯心內膜炎病史，盡管使用羥氯喹、大劑量糖皮質激素、CYC、霉酚酸酯 (MMF)、他克莫司、貝利木單抗和利妥昔單抗治療，但狼瘡仍未得到充分控制。

CD19靶向CAR-T細胞治療難治性系統性紅斑狼瘡

在使用氟達拉濱和CYC進行淋巴細胞清除后，單劑量給予1.1×106CD19CAR-T細胞/kg（CD4+與CD8+T細胞比例為3:1）。CAR-T療法的常見副作用包括細胞因子釋放綜合征 (CRS)、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 (ICANS) 和長期血細胞減少癥，但該患者未出現。她的循環B細胞完全耗竭，并且這種情況持續了44天以上。

她的雙鏈DNA (dsDNA) 自身抗體和補體水平恢復正常。臨床上，她的蛋白尿有所改善，治療后SLEDAI評分從18提高到0。

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2022年，國際期刊雜志《自然》子刊《自然醫學》發表了一篇“抗CD19 CAR-T細胞療法治療難治性系統性紅斑狼瘡”的文章，文章概述了五名患有難治性狼瘡的年輕成年患者參加了自體CD19CAR-T細胞療法的用藥試驗，這些患者先前使用常規免疫抑制劑治療失敗。

患者年齡為18至24歲，患病時間為1至9年，根據SLEDAI測量，基線狼瘡疾病活動性較高（評分為8至16）。所有患者均患有狼瘡性腎炎（III、IV或III/V期）。

治療難治性系統性紅斑狼瘡的抗CD19 CAR-T細胞療法

五名SLE患者（四名女性和一名男性）的中位年齡（范圍）為22 (6) 歲，中位病程（范圍）為4 (8) 年，疾病處于活動期（中位SLE疾病活動指數系統性紅斑狼瘡疾病活動指數：16 (8)），對幾種免疫抑制藥物治療有抵抗力，他們參加了一項同情使用嵌合抗原受體 (CAR) T細胞計劃。SLE患者的自體T細胞被慢病毒抗CD19CAR載體轉導，擴增并在用氟達拉濱和環磷酰胺進行淋巴細胞清除后以1×106CAR-T細胞/公斤體重的劑量回輸給患者。

CAR-T細胞在體內擴增，導致B細胞深度耗竭、臨床癥狀改善和實驗室參數正?；?，包括抗雙鏈DNA抗體血清轉化。根據DORIS標準，所有五名患者在3個月后均達到 SLE緩解，3個月后系統性紅斑狼瘡疾病活動指數評分中位數（范圍）為0（2）。

在較長的隨訪期間（CAR-T細胞給藥后中位數（范圍）為8（12）個月）仍保持無藥緩解，甚至在B細胞重新出現后仍保持無藥緩解，在CAR-T細胞治療后平均（±sd）110±32天后觀察到。重新出現的B細胞是幼稚的，并顯示非類別轉換的B細胞受體。CAR-T細胞治療耐受性良好，僅出現輕度細胞因子釋放綜合征。

這些數據表明CD19 CAR-T細胞在治療系統性紅斑狼瘡中是可行、可耐受且高效的。

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2023年，一名32歲的SLE女性患者成功接受了CD19靶向CAR-T細胞治療。她在懷孕期間被診斷出患有狼瘡。臨床表現包括漿膜炎、腎炎、血細胞減少、免疫學發現（ANA、dsDNA、低補體血癥）以及對中樞神經系統受累的擔憂。她對多種藥物（包括他克莫司、貝利木單抗、CYC和利妥昔單抗）仍無反應。

在接受細胞回收預處理治療之前，她在白細胞分離術前三周停用免疫抑制劑，只使用糖皮質激素，糖皮質激素逐漸減少至每日5毫克。她耐受CAR-T細胞治療，未報告任何不良反應，三個月后，她根據低狼瘡疾病活動狀態 (LLDAS) 標準達到狼瘡低疾病活動狀態，蛋白尿恢復正常，治療三個月后，她體內不再檢測到循環抗dsDNA抗體。值得注意的是，B細胞在2個月內返回外周血，且未發生相關疾病復發。

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2024年，3月27日，浙江大學醫學院附屬兒童醫院運用CAR-T治療的系統性紅斑狼瘡患兒順利出院。

回輸當日，浙江大學醫學院附屬兒童醫院毛建華教授（右二）團隊在觀察受試患兒。受訪者供圖

12歲女孩燦燦（化名）三年多前不幸確診為系統性紅斑狼瘡，這些年一直在浙大兒院風濕免疫科接受治療。盡管同齡患者大多病情可控，但燦燦卻對藥物反應欠佳，面部蝴蝶斑、身上也經常有皮疹反復，加之口腔潰瘍、關節疼痛等癥狀加劇，正處于青春期的她深受困擾。由于長期依賴激素治療，燦燦已有典型的“滿月臉”特征。

就在今年2月份，燦燦在隨診時發現新出現了尿蛋白，檢查結果顯示24小時尿蛋白定量高達2000毫克，如果繼續升高，很有可能會發展成為腎病綜合征和慢性腎功能不全?！?/p>

常規手段差不多都用過了，病情依然難以控制，還能怎么幫助這位孩子？

綜合考量下，毛建華教授提議燦燦可入組，團隊正在推進的靶向CD19嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）治療難治性兒童系統性紅斑狼瘡（cSLE）的臨床研究，這對燦燦來說，這無疑是新的希望。在家人的鼓勵下，燦燦停用了除CAR-T治療的一切藥物，參加了這項臨床治療研究。

2024年2月8日，燦燦入組到紅斑狼瘡CAR-T治療臨床研究項目，2月22日，研究團隊對她實現單采，3月12日把經過CAR-T處理后的細胞回輸到孩子體內。

“整個治療過程，孩子的感受就跟一次時長僅十多分鐘的輸液差不多，不用承受那么多痛苦。可以說她是在放松、快樂的心情中接受了CAR-T治療，副作用反應也很快過去，現在看著就跟普通孩子差不多。”何雪開心分享。

因為一切都十分順利，3月27日，在回輸半個月后，燦燦順利出院。

血液腫瘤科主任徐曉軍表示，CAR-T細胞療法的應用不局限于白血病，從國際研究來看，在系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等風濕免疫疾病的治療效果也很顯著。此次毛建華教授團隊把這技術用于紅斑狼瘡治療，是臨床的重要探索，具有重要意義。

“截至目前，治療效果還是不錯的，尿蛋白明顯減少，皮疹和口腔潰瘍都沒有新發，孩子狀態明顯好了很多，燦燦還告訴我她回家后要看演唱會。目前我們會進一步關注孩子的病情，后期需要患者定期隨訪復查。醫院團隊也在探索，希望未來CAR-T細胞療法除了應用于系統性紅斑狼瘡外，還能用于其他嚴重疾病的治療，給更多患者帶去希望。”毛建華教授說。

表1：針對人類SLE患者的CAR-T療法綜述：

討論和結論

總之，盡管最近可用的SLE治療方法有所擴展，但緩解率仍然低得令人無法接受，發病率和死亡率仍然高得令人無法接受。對于兒童期發病的SLE患者來說尤其如此，與成人發病的SLE相比，他們的疾病嚴重程度和預后更差。B細胞定向CAR-T細胞療法為改善難治性兒科疾病的預后提供了巨大的希望。

如上所述，CAR-T細胞療法在治療年輕成人難治性SLE方面已證明是安全有效的，據報道，單次輸注后療效可持續2年。最近有新療法被批準用于治療狼瘡性腎炎，包括治療的誘導期；然而，這些藥物中的大多數都是作為附加療法。

因此，CAR-T細胞療法在減少SLE兒童和青少年對其他潛在毒性藥物（包括糖皮質激素）需求方面的潛力尤其令人鼓舞。由于目標T細胞群較小，因此SLE患者的安全性迄今為止比腫瘤患者更佳，從而導致CRS的潛在風險較低。

CAR-T細胞能夠消除組織駐留B細胞，這些細胞在使用目前可用的其他B細胞耗竭藥物（例如利妥昔單抗和貝利木單抗）治療后仍可能導致疾病發病。然而，外周B細胞區室大多數情況下都會恢復，迄今為止尚未在該患者群體中報告任何顯著的副作用。值得注意的是，最近報道的CAR-T治療T細胞淋巴瘤的安全性信號很少見，在無潛在原發性惡性腫瘤的患者中尚未報道過。

由于接受CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的患者數量有限，因此需要進一步的數據來評估其長期安全性。在成人和兒童狼瘡中開展的 CAR-T治療對照臨床試驗將進一步深入了解該療法的有效性、安全性和持久性（表2）。

臨床試驗：	地點：	資格標準：	年齡	輸注劑量：	疾病活動度要求：	主要結果：
雙靶點CAR-T細胞治療難治性SLE患者	上海交通大學醫學院仁濟醫院南院風濕免疫科上海, 上海, 中國	血清或尿液妊娠檢測陰性篩查和基線妊娠試驗陰性受試者同意在試驗期間直至CAR-T細胞輸注后至少1年采取有效的避孕措施。白細胞≥2.5×10^9/L NEUT≥1×10^9/L BPC≥50×10^9/L	18–70	DL-1：0.5±20%×10^5/kg，DL1：1±20%×10^5/kg，DL2：2±20%×10^5/kg DL3：3±20%×10^5/kg	塞萊娜-斯萊達 I ≥ 8	劑量限制毒性
抗CD19 CAR-T細胞治療兒童難治性SLE的療效研究	浙江大學醫學院附屬兒童醫院	心臟、腎臟和腎功能正常	5–18	三個劑量組（1×105/kg、3×105/kg、5×105/kg）	盡管已使用≥ 3 M 高劑量糖皮質激素（潑尼松≥ 1 mg/kg/d 或同等量的其他類固醇）、羥氯喹和至少 2 種以下治療（CYC、MMF、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、來氟米特、替他西普、貝利尤單抗、和利妥昔單抗）；或對標準治療不耐受SLEDAI 2K評分≥8分	安全3個月
CD19 重定向自體 T 細胞治療 CD19 陽性系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的研究	上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院中國上海	肌酐<1.5毫克/分升心臟射血分數 > 55%血紅蛋白 > 9 克/分升膽紅素 < 2.0 毫克/分升	18–69	1E6 ~ 1E7 CD19-CAR陽性T細胞	未指定	CAR-T 細胞 6 周安全性
BRL-301（靶向CD19基因的同種異體嵌合抗原受體T細胞注射液）治療難治性SLE的安全性和有效性臨床研究	浙江大學醫學院附屬第一醫院中國浙江省杭州市	充足的骨髓、肝臟凝血和心臟功能輸注后至少 6 個月內采取避孕措施或禁欲	18–65	未指定	至少獲得一個 BILAG2004 A 類成績或兩個 B 類成績，或兩者兼有；SELENA-SLEDAI評分≥8分；	BRL-301 治療 SLE 12 個月的安全性
CD19/BCMA 嵌合抗原受體 T 細胞治療難治性 SLE 患者的安全性和有效性臨床試驗	浙江大學醫學院附屬第一醫院中國浙江省杭州市	CD19/BCMA 表達陽性的 SLE，且常規治療無效和（或）無有效治療預計生存時間>12周；給藥開始前尿妊娠試驗陰性并同意在整個研究期間采取有效的避孕措施	兒童、成人、老年人	未指定	未指定	安全性和劑量限制毒性
GC012F注射液治療難治性SLE的I期臨床研究	浙江大學醫學院附屬第一醫院中國浙江省杭州市	血紅蛋白≥85g/L；WBC≥2.5×10^9/L；NEUT≥1×10^9/L；PLT≥50×10^9/LAST/ALT低于正常上限2倍；肌酐清除率≥30mL/min；血膽紅素≤2.0mg/dl；超聲心動圖提示射血分數≥50%；	18–70	未指定	塞萊娜-雪萊迪亞≥8	具有藥物限制性毒性的受試者比例
一項開放標簽、多中心、1/2 期研究，旨在評估 YTB323 對重度難治性 SLE 患者的安全性、有效性和細胞動力學	諾華研究基地	腎臟、肝臟、心臟、血液和肺功能充足	18–65	未指定	對兩種或兩種以上標準免疫抑制療法無反應SLEDAI-2 K ≥ 8（不包括 SLEDAI-2 K 的狼瘡性頭痛、腦血管意外、器質性腦綜合征等范疇）且至少存在以下一項顯著的 SLE 相關器官受累：（腎臟、中度或重度心肌炎、中度或重度胸膜炎或其他肺部受累、血管炎）	發生 AE 和 SAE 的參與者人數以及長期安全性隨訪 1-2 年
Descartes-08 適用于 SLE 患者	深厚研究有限責任公司美國加利福尼亞州歐申賽德	篩查時 SLE	18 歲以上	未指定	盡管最近或正在接受糖皮質激素免疫抑制治療，并且在篩查后的 24 個月內嘗試了至少 12 周的其他 2 種免疫抑制藥物，但仍有活動性癥狀。經 CLIA 認證實驗室評估，篩選時可檢測到以下至少一種抗體：抗 dsDNA、抗組蛋白、抗染色質和/或抗 Sm 抗體。	評估 Descartes-08 對 SLE 患者的安全性和耐受性
PiggyBac 轉座子介導的嵌合抗原受體 T 細胞靶向 CD-19 治療泰國難治性 SLE 患者的安全性/I 期研究	朱拉隆功國王紀念醫院曼谷, 請選擇, 泰國	有生育能力或有生育潛力的參與者必須同意從入組到接受 CAR-T 細胞輸注后四個月內實施避孕	18–60	未指定	1 持續活動性 SLE 需要持續維持治療（若無禁忌癥）：抗瘧藥。MMF（每日最低劑量 1500 毫克）或硫唑嘌呤（每日最低劑量 1.5 毫克/千克）?；颊哌€必須需要每天至少服用 7.5 毫克潑尼松龍來維持較低的疾病活動度或使 SLEDAI 評分達到 8 分或更高。	安全
一項 1/2 期開放標簽研究，旨在評估 IMPT-514 對活動性、難治性狼瘡性腎炎和系統性紅斑狼瘡患者的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和療效	加州大學洛杉磯分校（UCLA）醫學中心加州大學舊金山分校愛荷華大學亨利福特醫療系統辛辛那提大學 (UC)	入組時體重>45公斤；血壓得到充分控制	> 18	未指定	未指定	第一階段：劑量限制性毒性 (DLT)、嚴重不良事件 (SAE) 和其他治療中出現的不良事件的發生率（
抗B細胞成熟抗原（BCMA）/分化抗原簇20（CD20）嵌合抗原受體自體T細胞產品（C-CAR168）治療標準療法無效的自身免疫性疾病的探索性臨床研究	上海交通大學醫學院仁濟醫院風濕免疫科上海, 上海, 中國	足夠的骨髓、凝血、心肺、肝臟和腎功能。	18–70	未指定	接受標準治療至少 8 周且劑量穩定超過 2 周后，病情仍活躍或復發；患者應接受至少兩種免疫抑制劑治療	不良事件發生率（安全性和耐受性
一項 1/2 期開放標簽研究，旨在評估自體 CD19 特異性嵌合抗原受體 T 細胞 (CABA-201) 對活動性 SLE 患者的安全性和有效性	加州大學戴維斯分校健康麻省總醫院布萊根婦女醫院明尼蘇達大學哥倫比亞大學歐文醫學中心羅切斯特大學北卡羅來納大學教堂山分校費城兒童醫院德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心	篩選時 ANA 滴度或抗 dsDNA 抗體呈陽性。	18–65		僅適用于狼瘡性腎炎患者，根據 2018 年修訂的國際腎臟病學會/腎臟病理學會 (ISN/RPS) 標準，活動性、活檢證實的狼瘡性腎炎 III 類或 IV 類，無論是否存在 V 類僅適用于非腎臟 SLE 患者：活動性、中度至重度 SLE	評估不良事件的發生率[時間范圍：CABA-201 輸注后最多 28 天
BCMA-CD19 c??CAR T 細胞治療復發/難治性 SLE	中山市人民醫院中國廣東省中山市	預期生存期≥3個月；血清肌酐<221.0μmol/L（2.5mg/dl）；AST/ALT低于正常上限3倍，血膽紅素<34.2μmol/L(2.0mg/dl)；心肺功能基本正常，超聲心動圖檢查提示射血分數>50%，靜息狀態下不吸氧血氧飽和度在94%以上；無明顯活動性感染；體能素質評分0～2分（ECOG標準）；無懷孕	18–65	未指定	未指定	BCMA-CD19 c??CAR T 細胞輸注后不良事件的數量和發生率 [ 時間范圍：CAR 輸注后 3 個月
通用CAR-T細胞（BRL-301）治療復發或難治性自身免疫性疾病的安全性和有效性臨床研究	上海長征醫院上海, 上海, 中國	流式細胞術測定外周血B細胞CD19陽性表達。骨髓造血功能需滿足：（a）白細胞計數≥3×10^9/L；（b）中性粒細胞計數≥1×10^9/L（檢查前2周內未接受集落刺激因子治療）；（c）血紅蛋白≥60g/L。肝功能：ALT≤3×ULN、AST≤3×ULN、TBIL≤1.5×ULN(不包括Gilbert綜合征，總膽紅素≤3.0×ULN)(對疾病本身引起的病癥無要求)。腎功能：肌酐清除率（CrCl）≥60ml/分鐘（Cockcroft/Fault公式）。凝血功能：國際標準化比率(INR)<1.5×ULN，凝血酶原時間(PT)<1.5×ULN。心臟功能：血流動力學穩定性良好。具有生育能力的女性受試者以及伴侶為育齡女性的男性受試者需在研究治療期間以及研究治療期結束后至少6個月內使用醫學上認可的避孕方法或禁欲；育齡女性受試者在入組研究前7天內血清HCG檢測結果為陰性，且未處于哺乳期。	18–65	未指定	未指定	安全成果時間范圍：12個月

參考資料：Stojkic, I., Harper, L., Coss, S. et al. CAR T cell therapy for refractory pediatric systemic lupus erythematosus: a new era of hope?. Pediatr Rheumatol 22, 72 (2024). https://doi.org/10.1186/s12969-024-00990-4

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