神經干細胞 (NSC) 被認為對神經系統疾病具有最大的治療潛力，因為它們可以分化成各種神經元和神經膠質細胞。

2023年2月，大連醫科大學第一附屬醫院劉晶教授在《StemCell Research &Therapy》期刊雜志上發表了一篇關于《神經干細胞移植治療腦癱的安全性和有效性結果：一項隨機1/2期對照試驗》的論文。

大連醫科大學：神經干細胞移植治療腦癱的安全性和有效性結果分析

論文主要研究評估了神經干細胞移植治療腦癱的安全性和有效性。執行基于腦電圖 (EEG) 的功能性腦網絡 (FBN) 分析和基于T1加權圖像的基于體素的形態測量學 (VBM) 分析，以評估大腦的功能和結構變化。

方法：共25名3-12歲的CP患者被隨機分配到治療組（n=15），接受鼻內輸注裝載鼻貼的NSCs和康復治療，或對照組（n=10）接受康復治療僅治療。

主要評估是安全性（通過不良事件 (AE) 的發生率、實驗室和影像學檢查進行評估）和粗大運動功能測量88 (GMFM-88)、日常生活活動 (ADL) 量表的變化，兒童睡眠障礙量表 (SDSC) 和一些經過改編的量表。

次要評估是FBN和VBM分析。

結果：在整個治療期間和隨訪期間，未觀察到與神經干細胞治療相關的嚴重不良事件。

在24個月的隨訪期間僅發生了四次AE。治療前后實驗室檢查無明顯差異，磁共振成像未見鼻部及顱內異常腫塊。

與對照組相比，治療組患者在治療后24個月的GMFM-88和ADL均有明顯改善。與基線相比，治療組治療后24個月精細運動功能、社交能力、生活適應能力、表達能力、GMFM-88、ADL量表評分顯著升高，而SDSC評分顯著降低。與基線相比，FBN分析顯示腦網絡能量大幅下降。

結論：我們的結果表明，神經干細胞移植經鼻內給藥具有良好的耐受性，并且可能對腦癱兒童有益。

神經干細胞移植治療腦癱的給藥途徑是什么？

鼻內給藥：神經干細胞鼻貼片復合體移植

耳鼻喉科醫師在5分鐘內將裝有貼片的NSCs (5×105/kg) 放置在雙側鼻腔的嗅裂上。之后，要求患者仰臥并監測至少4小時。每例患兒間隔1個月接受3次NSCs移植。

改善等級區分

24名患者在24個月的臨床研究期間完成了隨訪。我們使用基線和24個月終點的量表數據評估了治療組和對照組的臨床改善情況。粗大運動功能、精細運動功能、自理能力、社交能力、表達能力和睡眠質量的量表評分顯示，治療組和對照組在基線時沒有明顯差異（表1）。

如表1所示結果表明，神經干細胞移植經鼻內給藥可以改善患者的臨床癥狀，如運動、語言、認知、自理能力，甚至睡眠質量。

為探討神經干細胞改善腦癱患者臨床癥狀的起效時間及其治療效果的穩定性，我們進一步分析了治療組患者不同時間點的評價量表數據。我們在不同的隨訪時間點觀察到除LAS和GMFM-88-A外的所有量表均有統計學意義的顯著增加（表2）。

表2治療組基線至24個月量表變化

臨床數據表明，所有顯著改善一直持續到治療組移植后24M。結果表明，神經干細胞鼻內給藥可導致腦癱患者的長期改善，并且在粗大運動的早期階段效果更為明顯。

為了進一步探討接受神經干細胞移植的腦癱患者腦功能的變化，我們對所有入選患者的腦電圖進行了基于圖論的FBN分析。如圖3a所示，隨著干預的進行，兩組睡眠腦電圖FBN連接均呈逐漸減弱趨勢。

與基線相比，治療組BNE在24M有顯著下降（P<0.05），而對照組也有下降，但差異無統計學意義。對照組D、C、E隨時間呈下降趨勢，而治療組D、C呈U型曲線，而E呈下降趨勢。L在兩組中均呈上升趨勢，但無顯著差異。BNE的減少可能表明所有患者的睡眠穩態增加，尤其是接受神經干細胞移植的兒童。

a : 所有患者睡眠期腦功能網絡；b : 兩組腦網絡能量變化；c : 兩組的度數、聚類系數、全局效率、特征路徑長度的變化；基線：治療前；6M：治療后6個月；24M：治療后24個月；P1-P14：治療組患者；P16-P25：對照組患者；節點：八個電極（C3、C4、P3、P4、O1、O2、P7、P8）的位置；

討論

作者在談到為何選擇鼻腔給藥時，她認為干細胞最合適的給藥途徑仍然未知。雖然鞘內給藥和靜脈內/動脈內注射是腦癱干細胞治療最常用的給藥策略，但她認為鞘內注射引起的許多不良事件(如穿刺部位出血、感染和腦脊液漏)，這些都可能會降低腦癱兒童的手術耐受性，且移植方法引起的繼發性損傷會中和干細胞介導的部分效應。

如果通過血管內輸注，由于體積大，干細胞傾向于在具有豐富毛細血管網的器官中積累，尤其是肺部和肝臟，增加了微血管栓塞的可能性。鼻腔給藥可降低了不良事件的發生率和嚴重程度。

同時，血腦屏障的局限性使得干細胞難以通過血管內輸注進入中樞神經系統，降低了干細胞的利用率，像鞘內給藥這樣的侵入性操作很難被兒童耐受。鼻腔給藥提供了一種繞過血腦屏障的非侵入性方法，可以有效地將干細胞輸送至大腦，避免侵入性操作對腦組織造成二次損傷。

在該研究中，神經干細胞治療后，功能改善可維持24個月，并繼續改善。

在神經干細胞治療后的不同時間點對治療組患者的量表評估顯示，臨床癥狀的顯著改善早在神經干細胞移植后1個月就出現了，并且隨著時間的推移而穩定。這些臨床結果為鼻內給予神經干細胞治療腦癱，從臨床試驗到臨床應用提供了有力的證據。

神經干細胞移植治療腦癱后，腦癱患者的睡眠質量評估顯示顯著改善，這表明睡眠穩態增加。在睡眠期間，自發活動會消耗大量能量來重組神經網絡，增加突觸強度和恢復細胞穩態。治療組由睡眠腦電圖數據構建的FBN拓撲特征BNE的下降可能與這種回歸事件——突觸可塑性重塑有關。

神經干細胞可以特異性分化為多種神經細胞，甚至參與腦周細胞的重塑和新生血管形成，構建新的神經突觸網絡，提高突觸和神經元的可塑性。突觸可塑性的增加有利于神經網絡的優化和大腦功能的成熟。

對于基于干細胞的療法來說，恢復功能至關重要。該研究表明，鼻內輸送神經干細胞在促進可塑性和穩定性的調節中起著積極的作用，BNE的減少可能是腦癱患者大腦網絡功能改善的一個重要指標。

神經損傷恢復的另一個表現是形態重建。通過對T1加權圖像的VBM分析，作者發現在神經干細胞治療后6個月，大腦灰質的總體積呈上升趨勢，增加了約1.51%(盡管沒有統計學意義)。一項研究提示，研究人員測量了從嬰兒期到成年后期的大腦形態，發現皮質灰質的體積在4歲左右達到峰值，此后開始下降。

在本研究中，治療組患者的平均年齡為6.73±2.12歲，這表明皮質腦體積的增加并非來自患者自身的生長發育。此外，與視覺、語言、感覺、手眼協調以及社會和情感處理相關腦區的增加，為神經干細胞對這些腦區的形態學影響提供了客觀證據。

本研究是干細胞鼻腔給藥在人體內的首次嘗試（按：原文如此，美國2016年注冊的臨床試驗NCT02795052更早），為今后干細胞鼻腔移植提供了參考依據。同時，研究者首次引入FBN分析，從睡眠腦電圖的角度評估干細胞治療后的腦功能變化，為評估干細胞治療的療效提供了客觀依據。

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參考文獻：Lv Z, Li Y, Wang Y, et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):23. Published 2023 Feb 9. doi:10.1186/s13287-022-03234-y