缺血性腦損傷包括中風、缺氧缺血性腦病 (HIE) 和創傷性腦損傷，是世界范圍內高發的健康問題。它可引起大面積腦組織梗死、神經元丟失和神經膠質細胞增生，從而導致未成熟和成熟大腦發生腦癱、運動障礙甚至死亡。各種臨床治療已用于缺血性腦損傷，例如高壓氧、藥物治療 、康復訓練和低溫治療。但這些治療方法多為支持療法，無法逆轉缺血性腦病的后遺癥。

自干細胞生物學問世以來，恢復缺血性腦損傷功能的一種方法是干細胞療法。許多研究已經調查了干細胞移植在缺血動物模型中的治療潛力 。

干細胞具有自我更新和多向分化的能力，可以產生大量的功能細胞并遷移到受損的大腦區域。移植細胞可以替代丟失的細胞類型，用宿主細胞重建神經回路，從而重建缺血性損傷腦的功能。這些移植的干細胞可以分泌神經營養因子以促進內源性殘留細胞的存活以及內源性神經發生。另外，通過釋放抗炎細胞因子，干細胞可以調節缺血腦的炎癥環境。這些特性使它們成為未來最有前途的缺血性腦病治療方法。

干細胞移植為治療缺血性腦損傷提供無限可能

本文就干細胞移植治療缺血性腦損傷的相關研究進行綜述，總結近年來的臨床前（表1）和臨床試驗（表2）。并討論了干細胞治療缺血性腦損傷的潛在機制、臨床試驗以及未解決的問題。

用于治療缺血性腦損傷的干細胞類型

各種類型的干細胞，包括胎兒腦組織、胚胎干細胞（ESCs）/誘導多能干細胞（iPSCs）、神經干細胞（NSCs）、間充質干細胞（MSCs）和腦類器官被嘗試用于治療缺血性腦損傷（圖1)。

ESC，胚胎干細胞；iSCs，誘導多能干細胞；eNSCs，內源性神經干細胞；MSC，間充質干細胞。

胎兒腦組織：用于移植的胎兒腦組織取自不同胎齡和解剖部位。可以從胎兒腦組織中分離出各種細胞類型，例如NSC、神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。

一項研究表明，將胎兒額葉皮質移植到受傷的大腦中可以改善運動缺陷，而手術切除移植物會再次導致運動缺陷。胎兒組織是第一個嘗試用于移植并被證明有效的細胞來源。而由于倫理問題，胎兒腦組織用于治療患者缺血性腦損傷的用途受到限制。

胚胎干細胞/誘導多能干細胞：胚胎干細胞源自囊胚的內細胞團，具有在體內和體外生成所有細胞類型的最廣泛潛力。全能ESC可以通過特定的體外誘導方案分化為功能性神經元和星形膠質細胞。李等探討了胚胎干細胞對缺血性腦病的治療效果。他們發現胚胎干細胞治療組的梗死面積逐漸減少。神經學嚴重程度評分表明早期有益效果并且表現明顯優于對照組。

誘導多能干細胞是一群細胞，由終末分化的體細胞重新編程，具有與胚胎干細胞相同的自我更新和分化能力。將體細胞重編程為iPSC可產生源自患者的細胞，而無需擔心自體移植后的免疫抑制。

研究表明，將胚胎干細胞/誘導多能干細胞直接分化為神經干細胞/間充質干細胞進行移植，可大大降低腫瘤發生的風險，神經干細胞/間充質干細胞的治療效果明顯。

神經干/祖細胞：神經干細胞/神經祖細胞是中樞神經系統中的細胞群，具有自我更新和分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的能力。在成人大腦中，神經干細胞主要存在于腦室下和顆粒下區，并保持在靜止狀態。一旦腦損傷發生，這些靜息的神經干細胞開始增殖并參與腦損傷的修復。然而，據估計，在患有嚴重腦缺血的患者中，在急性缺血期間每小時約有1.2億個神經元丟失。僅依靠內源性神經干細胞增殖不能替代大量丟失的神經元。因此，外源性神經干細胞移植是修復缺血性腦損傷的潛在治療方法。

大多數用于細胞移植的神經干細胞/神經祖細胞通常通過兩種途徑獲得，一種是從胚胎干細胞或誘導多能干細胞分化而來，另一種是從胎兒或成人腦組織中分離得到。許多研究已經證明了神經干細胞移植對缺血性腦損傷的治療效果。干細胞療法的一個理想目標是產生特定的神經元來重建內源性神經回路。因此，命運注定的神經元祖細胞似乎更適合細胞移植。重要的是，神經干細胞/神經祖細胞移植后長時間未發現染色體異常和腫瘤形成。

間充質干細胞：間充質干細胞是成體干細胞，可以從各種組織中分離出來，例如骨髓、臍帶血、胎盤組織和脂肪組織。來自不同組織的間充質干細胞具有相似的生物學特性，包括低免疫原性、增殖能力、分化能力和分泌能力。因此，MSCs在臨床前和臨床試驗中主要用于治療缺血性腦損傷。

干細胞治療缺血性腦損傷的機制

移植細胞已被證明可通過細胞替代、神經營養、免疫調節和神經發生等多種機制改善缺血性腦損傷動物模型的功能恢復（圖1）。

細胞替換和與宿主神經回路的功能整合：缺血性腦損傷引起的大量神經元細胞丟失是繼發性腦癱和智力低下的主要原因。替換丟失的神經元是在缺血后重建受損大腦功能的最有潛力的方法。

許多研究表明，NSCs/NPCs具有分化成成熟神經元并整合到宿主神經回路中的能力，而MSCs在移植到缺血動物模型后似乎無法產生新的功能性“神經元”細胞。

炎癥微環境的調節：目前許多研究探索了干細胞在體外和體內的抗炎和免疫調節功能。干細胞通過上調抗炎因子。趨化因子MCP-1和MIP-1α是小膠質細胞/巨噬細胞激活的指標。黃等在他們的研究中證明，NSCs移植可以顯著下調兩種趨化因子的表達，從而減少中性粒細胞和單核細胞進入大腦的轉運。源自MSC的細胞外囊泡是納米級囊泡，可以調節中樞和外周炎癥。

這些結果證明了干細胞在體內移植后的抗炎和免疫調節作用。此外，通過調節炎癥微環境，干細胞可以抑制細胞凋亡，從而使更多的缺血區殘余神經元得以存活并有利于功能恢復。事實證明，幾乎所有用于移植的干細胞類型都具有體內抗炎和免疫調節的能力。

神經營養和神經發生：除了外源性細胞替代外，內源性細胞的存活和神經發生對于缺血性腦損傷的功能恢復也非常重要。單獨中風可以刺激腦室下區的神經發生。此外干細胞治療可以通過分泌神經營養因子顯著增強這種神經源性活動。

干細胞治療缺血性腦損傷的臨床試驗

干細胞的治療功效已在大量臨床前實驗中得到證實。近年來，各種小規模或大規模的臨床試驗一直在進行，其中許多已經顯示出初步結果（見表2）。

大多數用于臨床試驗的干細胞類型是間充質干細胞和神經干細胞。一項臨床試驗招募了30例嚴重腦卒中患者，其中5例患者接受1×108個自體間充質干細胞移植靜脈滴注，另25例患者作為對照組。經過一年的隨訪，他們發現中風患者沒有出現與細胞相關、血清學或影像學定義的不良反應。表示功能恢復的Barthel指數在隨訪開始至結束均較對照組有較大改善。

一項關于神經干細胞移植治療中風患者的為期兩年的開放標簽、單中心和劑量遞增臨床試驗（NCT01151124）已經完成。臨床數據分析表明，高達2000萬個細胞的單次腦內神經干細胞劑量不會引起不良事件，并且與神經功能改善有關。

李等對缺血性中風患者進行了自體間充質干細胞移植的五年隨訪。他們在長期隨訪期間證明了間充質干細胞移植對中風患者的功能結果和生存率的有益影響。此外，許多其他關于缺血患者干細胞治療的臨床試驗正在進行中（https://clinicaltrials）。

從目前公布的數據來看，臨床應用細胞移植是安全可行的。沒有報告嚴重的不良事件和腫瘤發生。雖然功能結果仍需要在更多和更大的隊列研究中進行評估。

干細胞移植治療腦損傷未解決的問題

目前，干細胞療法是治療缺血性腦損傷最有前途的方法。而從板凳到床的細胞移植，為缺血性腦損傷患者提供了巨大的希望。雖然在臨床應用之前仍有許多問題需要弄清楚。為了使干細胞療法在神經功能缺損方面取得成功，移植細胞應取代丟失的神經元類型并用宿主細胞重建相應的神經回路。

在缺血性腦損傷中，需要更多的證據來進一步支持長期功能恢復與神經回路重建相關的結論。

• 比如，治療不同階段的缺血性損傷患者應該選擇哪些細胞類型？
• 干細胞在成熟腦和未成熟腦中的存活、增殖、分化和功能整合有什么區別？
• 另外，干細胞治療的方式和細胞劑量也需要明確。許多研究嘗試了包括顱內、靜脈內、鼻內或腹膜內注射在內的途徑). 每條路線都有利有弊。在臨床應用中，在選擇注射途徑之前應考慮患者的身體狀況。
• 缺血性腦病總是有許多合并癥，如高血壓、癲癇發作和頭痛。因此，干細胞治療伴有嚴重并發癥的缺血性腦損傷應在臨床應用前進行深入研究。

結論：隨著干細胞移植技術的迅猛發展，干細胞治療缺血性腦損傷取得了一系列的突破性成果。相信隨著科學研究與醫療技術的不斷進步，干細胞療法可以將缺血性腦損傷的治療窗口延長，為缺血性腦損傷的治療提供新型的解決方案。

參考資料：Ji XL, Ma L, Zhou WH, Xiong M. Narrative review of stem cell therapy for ischemic brain injury. Transl Pediatr 2021;10(2):435-445. doi: 10.21037/tp-20-262.

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