間充質干細胞（MSCs）是肝病細胞治療臨床研究中最常用的細胞來源。通過在PubMed上搜索“間充質干細胞或間充質基質細胞和肝臟 [標題]”，檢索到1290篇出版物（年份分布見圖1A）。

同樣，搜索“間充質干細胞和肝病”顯示，截至2022年4月29日，ClinicalTrials.gov上已注冊了63項臨床試驗（圖1B,???,1C）。

A.與肝病間充質干細胞或間充質基質細胞研究相關的已發表論文數量。這些數據是在2022年4月29日獲得的（總計=1290）。

B.在 ClinicalTrials.gov上注冊的63項臨床試驗的國家和地區分布。

C.22項已完成臨床試驗的國家和地區分布表2。

D.在14項已完成的臨床試驗中，用于外周靜脈輸注的MSCs劑量顯示在表2。

E.22項已完成臨床試驗的MSC治療細胞輸注途徑顯示在表2。

間充質干細胞治療慢性肝病的臨床試驗和基本原理

據報道，肝硬化或肝衰竭患者接受間充質干細胞輸注后，MELD評分、凝血酶原時間、血清白蛋白和總膽紅素均得到改善。

2016年，SukKT等人進行了一項多中心、開放標簽、II期臨床試驗，以評估自體骨髓來源的間充質干細胞治療酒精性肝硬化。將72例患者隨機分為3組，即對照組、單次輸液組或雙次輸液組。主要終點是纖維化評分的改善，次要終點是肝功能、Child-Pugh評分和MELD評分。與對照組相比，間充質干細胞移植后在第24周顯著改善了纖維化評分和Child-Pugh評分，但單次輸注組和雙次輸注組之間沒有顯著差異。3組間不良事件也無顯著差異，表明間充質干細胞輸注對酒精性肝硬化患者安全且耐受性良好。

在另一項納入110名慢加急性肝衰竭患者的開放標簽、隨機、對照試驗中，在第24周也觀察到肝功能、MELD評分、感染控制和死亡率的改善。

2017年，中山大學干細胞臨床研究的團隊利用間充質干細胞進行了一系列臨床試驗，用于治療失代償期肝硬化、原發性膽汁性膽管炎、慢加急性肝衰竭和移植后患者。

從2010年到2013年，110名HBV相關ACLF患者參加了這項開放標簽、非盲隨機對照研究。對照組 (n=54) 僅接受標準藥物治療 (SMT)。實驗組 (n=56) 每周輸注4周1.0至10×10⁵細胞/kg同種異體骨髓來源的間充質干細胞，然后隨訪24周。

間充質干細胞組的累積存活率為73.2%（95%置信區間61.6%-84.8%），而SMT組為55.6%（95%置信區間42.3%-68.9%）。沒有與輸液相關的副作用，但在隨訪的第5-24周內，與SMT患者相比，MSC的發熱更頻繁。兩組中的任何試驗患者均未發生癌癥。與對照組相比，異基因骨髓來源的MSC治療顯著改善了臨床實驗室測量，包括血清總膽紅素和終末期肝病模型評分。間充質干細胞組的嚴重感染發生率遠低于SMT組（16.1%vs33.3%，P=0.04)。SMT組多器官衰竭和嚴重感染的死亡率高于間充質干細胞組（37.0%對17.9%，P=0.02）。

結論: 異基因骨髓間充質干細胞外周輸注對HBV相關ACLF患者安全、方便, 并通過改善肝功能和降低嚴重感染的發生率顯著提高24周生存率。

2019年，武漢大學人民醫院正式啟動人臍帶源間充質干細胞治療乙肝肝硬化（代償期）臨床研究項目，并面向社會招募82名乙肝肝硬化患者免費接受干細胞治療。根據武漢大學人民醫院官網發布的消息，兩位受試者已經接受了干細胞治療，生命體征正常，無過敏癥狀和排斥反應，也沒有焦慮等心理不適表現。

2021年，王福生院士團隊在《國際肝病學雜志》發表的研究結果（預印本）顯示，間充質干細胞顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率。在本次隨機對照研究，共有219例乙肝相關失代償期肝硬化患者參加，其中對照組111人，治療組108人。隨訪時間達到了75個月。治療組每間隔4周輸注臍帶干細胞，共3次。同時，兩組都接受常規治療，并接受隨訪。該研究證實了間充質干細胞的長期效果。

在表2和圖1D，我們總結了22項針對肝硬化和肝功能衰竭的間充質干細胞臨床試驗（11項研究尚未在 ClinicalTrials.gov 上注冊）。

間充質干細胞治療慢性肝病的基本原理

（1）由于間充質干細胞的分化和再生特性，它們可以在體外被刺激分化為肝細胞。間充質干細胞還可以補充和修復動物模型中的病變肝臟；

(2) 間充質干細胞通過直接接觸或旁分泌信號傳導在體內發揮一系列免疫調節作用并調節先天性和適應性分化，包括自然殺傷細胞、枯否細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、輔助T細胞、調節性T細胞和B細胞。減少肝臟炎癥并改善宿主組織損傷。

(3)間充質干細胞可起到改善肝臟微環境和抗纖維化的作用。例如，間充質干細胞可以分泌白細胞介素 10 和腫瘤壞死因子，抑制肝星狀細胞 (HSCs) 的活化，同時通過Fas-FasL通路誘導HSCs凋亡，但它們也可以通過肝細胞誘導肝干細胞的再生。生長因子。間充質干細胞還可以誘導免疫細胞產生或直接分泌基質金屬蛋白酶以降解細胞外基質。

(4) 鐵死亡是一種新的非凋亡性細胞死亡形式，在肝臟疾病的進展中發揮作用。間充質干細胞通過降低細胞內活性氧 (ROS) 和Fe水平來保護肝臟并抑制肝細胞的鐵死亡過程。

此外，Li等人證明，骨髓間充質干細胞能夠通過阻斷細胞因子風暴來延長豬模型中暴發性肝衰竭的存活時間。在COVID-19大流行期間（2020年初），進行了一系列臨床試驗，以評估間充質干細胞治療重癥 COVID-19 患者的效率。一些試驗表明，輸注間充質干細胞可以減少肺部炎癥和病變，改善重癥患者的康復，縮短住院時間。在一項針對101名患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，我們發現MSC在一年的隨訪中加速了肺部病變的恢復并減輕了肺纖維化。這些發現與MSC的抗纖維化特性一致。

未來展望

干細胞治療可以減輕肝臟炎癥，改善肝功能。對于重癥肝病患者，基于干細胞的再生醫學策略成為了新突破口。相信在不久的未來，無論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會迎來更好的治療局面，為肝臟疾病的治愈帶來希望。

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