近日，日本札幌北海道大學(xué)神經(jīng)外科在”JAMA Neurology“期刊雜志發(fā)表了一篇“同種異體干細(xì)胞治療急性缺血性中風(fēng)：2/3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞治療急性缺血性中風(fēng)：第2/3期臨床試驗(yàn)

結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在這項(xiàng)有206名參與者參加的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，在缺血性中風(fēng)發(fā)作后18至36小時(shí)內(nèi)靜脈注射MultiStem療法是安全的，但在90天時(shí)并沒(méi)有改善短期結(jié)果。沒(méi)有出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)過(guò)敏反應(yīng)，包括老年患者。

意義：這項(xiàng)研究的結(jié)果支持異體干細(xì)胞治療中風(fēng)的安全性，但需要進(jìn)一步研究來(lái)確定異體干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)是否對(duì)符合特定標(biāo)準(zhǔn)的患者具有有益作用。

什么是中風(fēng)

中風(fēng)是全球第二大死亡原因，也是導(dǎo)致殘疾的主要原因，2019年有 660萬(wàn)人死于中風(fēng)。循證再灌注治療，包括靜脈溶栓和機(jī)械血栓切除術(shù)（MT），廣泛用于中風(fēng)治療。盡管這些治療的結(jié)果各不相同，但大約50%的患者在中風(fēng)后3個(gè)月仍會(huì)出現(xiàn)殘疾，強(qiáng)調(diào)了圍繞這種治療方法的復(fù)雜性和持續(xù)的爭(zhēng)論。這種動(dòng)態(tài)的景觀凸顯了對(duì)新的治療選擇和擴(kuò)大治療窗口的需求。

細(xì)胞療法顯示出希望通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)功能恢復(fù)，提供神經(jīng)保護(hù)，并恢復(fù)受傷大腦的神經(jīng)回路。各種細(xì)胞類型（間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞，和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）和給藥途徑（靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和腦內(nèi)）在不同的時(shí)間窗口（幾小時(shí)到幾個(gè)月）進(jìn)行了探索。

先前針對(duì)亞急性和慢性中風(fēng)的自體細(xì)胞療法的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）表明，與殘疾和日常生活活動(dòng)有關(guān)的結(jié)果有所改善。然而，這些試驗(yàn)并不關(guān)注急性中風(fēng)，樣本量小，并且使用了耗時(shí)的干細(xì)胞制備和給藥程序。

與自體干細(xì)胞相比，同種異體干細(xì)胞在治療方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兙哂鞋F(xiàn)成的特性，并且可以在病程早期使用。MultiStem是一種批量生產(chǎn)的干細(xì)胞產(chǎn)品，通過(guò)多種機(jī)制提供益處。例如，MultiStem可以減少炎癥、調(diào)節(jié)免疫失調(diào)、保護(hù)受損細(xì)胞并促進(jìn)血管生成、組織修復(fù)和愈合。

目前，很少有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了同種異體干細(xì)胞（例如MultiStem）在中風(fēng)治療中的應(yīng)用。MultiStem急性中風(fēng)治療促進(jìn)康復(fù) (MASTERS) 試驗(yàn)使用同種異體、骨髓來(lái)源、臨床級(jí)、多能成體祖細(xì)胞系，并提供了寶貴的見(jiàn)解，盡管是在中風(fēng)后24至48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。

干細(xì)胞治療急性缺血性中風(fēng)：第2/3期臨床試驗(yàn)

本研究報(bào)告了使用再生細(xì)胞對(duì)急性中風(fēng)進(jìn)行2/3期治療評(píng)估(TREASURE) 試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)探討了MultiStem對(duì)缺血性中風(fēng)發(fā)作后18至36小時(shí)內(nèi)接受治療的患者的安全性和有效性。

設(shè)計(jì)、地點(diǎn)和參與者：2017年11月15日至2022年3月29日期間，日本44家學(xué)術(shù)和臨床中心開(kāi)展了 “使用再生細(xì)胞治療急性腦卒中評(píng)估（TREASURE）”多中心、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照2/3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡在20歲或以上、患有急性缺血性腦卒中（基線時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表[NIHSS]評(píng)分為8-20分）、確診急性腦梗死累及大腦皮層且主軸超過(guò)2厘米（通過(guò)彌散加權(quán)磁共振成像確定）、腦卒中發(fā)病前改良Rankin量表（mRS）評(píng)分為0或1分。數(shù)據(jù)分析在2022年5月9日至8月15日期間進(jìn)行。

功效評(píng)估：主要療效結(jié)果是第90天時(shí)具有優(yōu)異結(jié)果的患者比例。這被定義為滿足以下綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：mRS評(píng)分為1或更低（范圍，0-6），NIHSS總分為1或更低（范圍，0-42），巴塞爾指數(shù)（BI）得分為95或更高（范圍，0-100）。

關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是第365天具有優(yōu)異結(jié)果的患者比例、第90天和第 365天的mRS評(píng)分分布以及第90天mRS評(píng)分為0至1和0至2的患者比例。

安全評(píng)估：安全評(píng)估包括幾個(gè)主要安全終點(diǎn)。這些反應(yīng)如下：3級(jí)或4級(jí)輸注相關(guān)反應(yīng)（不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，4.0版），包括輸注后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的心血管和呼吸功能異?；蜻^(guò)敏反應(yīng)；治療后7天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重不良事件；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，定義為與研究產(chǎn)品相關(guān)的治療后7天評(píng)估的NIHSS評(píng)分與基線相比增加4分或更多；90天以內(nèi)死亡或危及生命的不良事件；和繼發(fā)感染直至第90天。

結(jié)果

這項(xiàng)研究包括206名患者（104人接受MultiStem治療，102人接受安慰劑治療）。他們的平均年齡為76.5歲（35-95歲），半數(shù)以上的患者為男性（112人[54.4%]）。

主要和次要終點(diǎn)在組間沒(méi)有差異。

MultiStem組和安慰劑組在第90天的優(yōu)良率無(wú)顯著差異（12[11.5%] vs10[9.8%]；調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)差異為0.5% [95%CI，-7.3%to8.3%]）。此外，任何次要終點(diǎn)的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。第90天和第365天的mRS評(píng)分分布見(jiàn)圖2。

縮寫(xiě)：CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；mRS，修正的 Rankin 量表；NA，不適用；NIHSS，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表。

a：采用CMH檢驗(yàn)對(duì)基線NIHSS評(píng)分（≤12分或≥13分）、同時(shí)接受再灌注治療（是或否）和年齡（20-74歲或≥75歲）進(jìn)行調(diào)整后比較治療方法。MultiStem組與安慰劑組之間的風(fēng)險(xiǎn)差異及相應(yīng)的雙側(cè)95%CI值根據(jù)CMH檢驗(yàn)中應(yīng)用的相同因素進(jìn)行了調(diào)整，并采用Sato T的Mantel-Haenszel方法進(jìn)行了計(jì)算。

b：根據(jù)隨機(jī)化后的最后一次療效評(píng)估結(jié)果（優(yōu)秀結(jié)果）和mRS評(píng)分進(jìn)行推算。

c：觀察病例。關(guān)于優(yōu)良預(yù)后，將死亡病例作為最差病例，并納入優(yōu)良預(yù)后綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的部分缺失病例（即優(yōu)良預(yù)后綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的3項(xiàng)中至少有1項(xiàng)符合的病例）。

d：P值使用CMH檢驗(yàn)計(jì)算，并根據(jù)基線NIHSS評(píng)分（≤12或≥13）、同時(shí)接受再灌注治療（是或否）和年齡（20-74或≥75歲）進(jìn)行調(diào)整，使用修正的ridit評(píng)分。

A和B，第90天 (A) 和第365天 (B) 的改良Rankin量表分?jǐn)?shù)。分?jǐn)?shù)范圍為0至6，其中0表示沒(méi)有癥狀；1、無(wú)臨床殘疾癥狀；2、輕微殘疾；3、中度殘疾；4、中重度殘疾；5、嚴(yán)重殘疾；6、死亡。

對(duì)年齡和缺血核心體積亞組進(jìn)行了探索性亞組分析，在第90天時(shí)mRS評(píng)分為2或更低，且未進(jìn)行多重比較校正。缺血核心體積為50mL或更少的患者在MultiStem組中的預(yù)后明顯優(yōu)于安慰劑組（27名患者中的8名[29.6%] vs37名患者中的3名[8.1%]，P=0.04；調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)差異為20.4%[95%CI，1.0%至39.9%]）。與安慰劑組相比，64歲或以下的患者在MultiStem組中也往往有更好的結(jié)果，盡管組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（10人中的8人[80.0%] vs12人中的5人[41.7%]，P=0.08；調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)差異，37.2%[95%CI，-0.4%至74.8%]；圖3）。

a：使用根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 基線評(píng)分（≤12或≥13）調(diào)整基線的 CMH測(cè)試和接受伴隨再灌注治療（是或否），按基線年齡對(duì)患者進(jìn)行分類后，對(duì)治療進(jìn)行比較。MultiStem組有97名患者，安慰劑組有95名患者。

b：使用根據(jù)基線NIHSS評(píng)分（≤12或≥13）、接受伴隨再灌注治療（是或否）和年齡調(diào)整的CMH測(cè)試，根據(jù)基線時(shí)的彌散加權(quán)成像 (DWI) 缺血核心體積對(duì)患者進(jìn)行分層后比較治療（20-74歲或≥75歲）MultiStem組有94名患者，安慰劑組有91名患者。

討論

據(jù)我們所知，這是首個(gè)評(píng)估干細(xì)胞療法治療急性缺血性中風(fēng)的雙盲2/3期臨床試驗(yàn)。之前的干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床試驗(yàn)使用的是自體干細(xì)胞，因此雙盲研究具有挑戰(zhàn)性。由于異體細(xì)胞治療急性中風(fēng)的多中心臨床試驗(yàn)有限，這項(xiàng)研究對(duì)缺血性中風(fēng)的新療法具有重大影響。

雖然在這項(xiàng)研究中，MultiStem組和安慰劑組在主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)上沒(méi)有明顯差異，但對(duì)第90天時(shí)mRS評(píng)分為0到2分的患者進(jìn)行的探索性亞組分析（未進(jìn)行多重比較校正）似乎顯示，MultiStem組的治療效果更好，尤其是缺血核心容積大于等于50毫升的患者和年齡在64歲或以下的患者。不進(jìn)行多重比較校正的探索性事后分析表明，MultiStem組與安慰劑組相比，中風(fēng)全面恢復(fù)且第365天BI達(dá)到或超過(guò)95分的患者比例明顯更高。各組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。

在這項(xiàng)研究中，MultiStem的安全性也是可以接受的。我們的研究結(jié)果與Rasmusson等人的觀察結(jié)果一致，因?yàn)槲覀儧](méi)有遇到與MultiStem輸注相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)過(guò)敏反應(yīng)。此外，MultiStem的作用機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)，用藥后7天內(nèi)未出現(xiàn)疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了這種細(xì)胞療法的安全性。

研究結(jié)論

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，缺血性中風(fēng)發(fā)病18至36小時(shí)內(nèi)的靜脈注射異體細(xì)胞療法未能顯示出短期治療效果。不過(guò)，根據(jù)未進(jìn)行多重比較校正的探索性亞組分析，大面積梗死患者和年輕患者可能有療效。我們將對(duì)TREASURE試驗(yàn)和正在進(jìn)行的MASTERS-2試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，以確認(rèn)MultiStem治療的有效性和安全性。

參考資料：Houkin K, Osanai T, Uchiyama S, et al. Allogeneic Stem Cell Therapy for Acute Ischemic Stroke: The Phase 2/3 TREASURE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2024 Jan. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.5200. PMID: 38227308; PMCID: PMC10792497.

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