什么是CAR-T細(xì)胞療法？

CAR-T細(xì)胞療法是一種治療方法，它使用來自自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞來對抗淋巴瘤、急性白血病等腫瘤。T細(xì)胞是我們?nèi)梭w白細(xì)胞的一種，除了殺死細(xì)菌外，T細(xì)胞通常還可以識別并殺死任何已經(jīng)變得異常的細(xì)胞（例如癌細(xì)胞）。然而，癌細(xì)胞善于欺騙人的T細(xì)胞，癌細(xì)胞要么看起來與健康細(xì)胞非常相似，要么發(fā)送信號告訴人的T細(xì)胞不要攻擊它們。

來源：外周血和人工修飾

CAR-T療法的發(fā)展簡史

CAR-T療法的全稱是Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy，也就是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。CAR-T療法起源于1989年，著名科學(xué)家Gross G 、Waks T和Eshhar Z在一項研究中，將表達(dá)特定抗體的基因序列嵌合到細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），該抗體賦予T細(xì)胞識別半抗原——2,4,6-三硝基苯基（TNP）的能力，這使得T細(xì)胞實現(xiàn)了抗原特異性的、非MHC限制的活化及其效應(yīng)的增強(qiáng)。這三位科學(xué)家的研究表明：“賦予T細(xì)胞一個嵌合的抗原受體，將是未來人類對抗腫瘤的一種重要途徑。”這是人類歷史上首次提出CAR-T治療概念。

CAR-T療法如何精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞

我們健康人的體內(nèi)，免疫系統(tǒng)在發(fā)現(xiàn)入侵的病原體或變異的細(xì)胞時就會發(fā)出警報，并攻擊和清除這些“異類物質(zhì)”，這個過程稱為免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，就是免疫細(xì)胞識別并與“異類物質(zhì)“結(jié)合，以T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞為例，T細(xì)胞表面的抗原受體（TCR）種類和數(shù)量越多，其識別癌細(xì)胞就越精準(zhǔn)，殺死癌細(xì)胞的能力越強(qiáng)！反之，則T細(xì)胞識別清除癌細(xì)胞的能力越弱！

CAR-?T細(xì)胞療法的工作原理

引起免疫應(yīng)答的病原體或變異細(xì)胞所特有的、能被免疫細(xì)胞識別的特殊標(biāo)記物，叫抗原，抗原和免疫細(xì)胞的抗原受體的特殊對應(yīng)關(guān)系，就像鎖和鑰匙的關(guān)系。T免疫細(xì)胞缺乏針對性的鑰匙（抗原受體）時，就無法解決攜帶相應(yīng)鎖（抗原）的癌細(xì)胞。

進(jìn)行CAR-T治療的過程，先采集來自癌癥患者血液的T細(xì)胞，在實驗室通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法轉(zhuǎn)染，使其表達(dá)嵌合抗原受體，也就是讓患者的T細(xì)胞在被“重編碼”后，能夠生成大量體內(nèi)癌細(xì)胞特異性的CAR-T細(xì)胞。然后把重新編碼后的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增，達(dá)到要求后再回輸?shù)交颊呱眢w里，這種嵌合抗原受體就像GPS一樣可以特異性地追蹤和識別并引導(dǎo)T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，精準(zhǔn)，高效！例如，在某些類型的白血病或淋巴瘤中，癌細(xì)胞有一種稱為CD19的抗原。治療這些癌癥的CAR-T細(xì)胞就能特異性地與該CD19抗原結(jié)合，而對不含CD19抗原的癌癥則無效。

CAR-T細(xì)胞的具體制備過程

①收集患者自己的T淋巴細(xì)胞并將其送往實驗室。

②在實驗室，T淋巴細(xì)胞被進(jìn)行轉(zhuǎn)基因修飾，使被修飾過的T淋巴細(xì)胞可以識別并粘附在淋巴瘤細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)上。這些轉(zhuǎn)基因修飾的T細(xì)胞被稱為“CAR-T細(xì)胞”。CAR代表“嵌合抗原受體”。

③在這些T淋巴細(xì)胞被基因修飾后，CAR-T細(xì)胞在實驗室中生長，直到有足夠的細(xì)胞量來治療人的淋巴瘤。

④這些T淋巴細(xì)胞暨CAR-T被回輸給淋巴瘤患者體內(nèi)，就像輸血一樣。

⑤當(dāng)這些CAR-T細(xì)胞粘附在體內(nèi)的淋巴瘤細(xì)胞上時，CAR-T細(xì)胞被激活并殺死淋巴瘤細(xì)胞。

哪些淋巴瘤患者適合CAR-T細(xì)胞療法？

CAR-T細(xì)胞療法用于治療某些類型的淋巴瘤，這些淋巴瘤在至少經(jīng)過兩個療程治療后復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)）或無反應(yīng)（難治性）。這是一種非常的治療方法，要求患者必須足夠好的體能狀態(tài)才適合CAR-T細(xì)胞治療。如果您有以下情況，您可能有資格接受CAR-T細(xì)胞治療：復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（要符合CAR-T細(xì)胞治療的資格，您之前的治療必須包括一種稱為BTK抑制劑的靶向藥物，例如伊布替尼類藥物）。

您適合哪種CAR-T細(xì)胞療法取決于您患有的淋巴瘤的類型。

我國目前已批準(zhǔn)兩種不同的CAR-T細(xì)胞療法：藥明巨諾Relmacabtagene Autoleucel (Relma-cel或倍諾達(dá))?復(fù)星凱特axicabtagene ciloleucel（axi-cel或奕凱達(dá)）CAR-T細(xì)胞療法也在其他類型的淋巴瘤的臨床試驗中進(jìn)行測臨床試驗，你如果想了解有關(guān)臨床試驗的更多信息，請關(guān)注我們杭吉泰迪干細(xì)胞公眾號留言咨詢，看看是否有適合您的臨床試驗。

CAR T細(xì)胞治療在哪些醫(yī)院可以應(yīng)用？

CAR-T細(xì)胞療法對某些人來說可能是一種有效的治療選擇。然而，這是一種非常特殊的治療類型，可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，這種副作用偶爾會危及生命。所以患者必須有足夠好的體能狀態(tài)才能承受這種治療方法。

如果患者適合這種CAR-T細(xì)胞療法的治療，就需要轉(zhuǎn)移到一個更大的淋巴瘤治療中心去進(jìn)行，在這些大的淋巴瘤治療中心，需要有重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）、無菌層流床 或好的單間病房、有資質(zhì)并有豐富的處理各種并發(fā)癥的專業(yè)醫(yī)生團(tuán)隊，經(jīng)過訓(xùn)練并取得資質(zhì)的護(hù)理團(tuán)隊。

目前，北京地區(qū)有國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)資質(zhì)可以做上市CAR-T細(xì)胞治療大的中心有：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科、北京大學(xué)國際醫(yī)院淋巴瘤科、解放軍總醫(yī)院生物治療中心、協(xié)和醫(yī)院血液科。其他像北京大學(xué)第三醫(yī)院淋巴瘤科、同仁醫(yī)院血液科等也可以進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療。至于全國其他地區(qū)可以進(jìn)行，CAR-T細(xì)胞治療中心，你可以咨詢你的主管醫(yī)生。

革命性CAR-T療法全球遍地開花

截止到2022年3月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了六款 CAR-T 療法，中國也上市了兩款CAR-T產(chǎn)品——阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液，正式迎來細(xì)胞免疫治療元年。

美國上市的6款CAR-T療法

中國上市的2款CAR-T療法

除此之外，全球有超過500 項CAR-T 臨床試驗在進(jìn)行。截至2020年6月，357個CAR-T試驗在中國，在美國有256個試驗，58個試驗在其他國家，中國CAR-T研究已經(jīng)超越美國成為臨床試驗最多的國家，領(lǐng)跑全球！